深圳CGMP认证在生物制品生产中的应用技巧 ISO14040认证对企业的好处有哪些

设施与设备设计

1. 分区隔离与专用化：

   高致敏性生物制品（如卡介苗、结核菌素）必须与普通制品生产完全隔离，采用独立区域与专用设备，避免交叉污染。

   芽孢菌操作（如炭疽杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌）需在专用设施内完成灭活前所有步骤，防止孢子扩散。

   细胞治疗产品（如CAR-T）生产需采用密闭系统生物发酵罐，同一区域可生产单克隆抗体等兼容性产品，但需通过清洁验证确保无交叉污染。

2. 风险评估与专用设备：

   评估高活性化合物（如毒性、诱变性物质）生产中的交叉污染风险，必要时使用专用设备或强化清洁验证（如增加清洁剂残留检测频次）。

   清洁验证依据原料药强降解试验数据、工艺杂质对照物质、加速/长期稳定性数据，无需强制进行药品强降解试验（FDA官方问答）。

   企业需建立清洁剂残留可接受限度，基于药理毒理学数据（如PDE/ADE计算），无通用标准。

3. 无菌保障体系构建：

   无菌灌装区域动态条件下需符合ISO 5级（A级），辅助洁净区（如物料准备区）至少ISO 7级（B级）。

   定期检测尘埃粒子数、微生物（浮游菌、沉降菌）、内毒素，数据需可追溯至具体批次。

   无菌制剂需定期模拟生产过程进行培养基灌装试验，验证无菌保障能力。

生产过程控制

1. 关键工艺参数验证：

   细胞培养温度、pH值、溶氧浓度等需通过IQ/OQ/PQ验证，确定操作范围（OQ）与实际运行范围（PQ）。

   原辅料供应商变更、设备替换、工艺参数调整需重新验证，并评估对产品质量的影响。

2. 批记录与电子监管：

   记录所有关键操作步骤、设备参数、检验结果，禁止事后补记或涂改（需签名并注明日期）。

   成品需赋电子监管码，实现从生产到流通的全流程追溯。

3. 偏差与CAPA闭环管理：

   任何偏离SOP的操作均需记录，分析根本原因（如设备故障、人为错误、物料问题）。

   制定纠正措施（如修订SOP、培训员工、更换设备）与预防措施（如增加警报系统、优化流程），并跟踪有效性。

物料与供应商管理

1. 生物原辅料特殊要求：

   动物源性材料（如血清、培养基）需记录动物来源、繁殖条件、健康状况，防止病毒污染。

   细胞库/菌毒种库需建立三级库系统（原始库、主代库、工作库），记录核型分析、致瘤性、传代谱系等关键信息。

   血液制品原料血浆需符合USP标准，由质量保证部门检验合格后放行。

2. 供应商审计与动态管理：

   高风险物料供应商（如培养基、填料）需现场审计，评估生产能力、质量控制体系、变更通知机制。

   供应商清单需定期更新，淘汰不合格供应商，保留审计记录与沟通证据。

人员培训与组织架构

1. 关键岗位资质要求：

   QA部门需独立于生产部门，负责审批SOP、放行产品、监督合规性，有权叫停不合格生产。

   生产操作人员需接种相应疫苗（如乙肝疫苗），定期体检，患有传染病或皮肤损伤者不得进入生产区。

2. 分层培训体系：

   新员工培训需覆盖CGMP法规、SOP、设备操作、应急处理等内容。

   年度复训需更新法规知识、案例分析、实操演练，强化数据完整性意识。

数据完整性

1. 电子系统验证：

   符合FDA 21 CFR Part 11要求，禁止删除、修改原始数据，审计追踪需记录操作时间、人员、内容。

   例如，某企业因未保留设备校准原始记录被扣分，整改后建立设备生命周期档案。

2. 纸质记录管理：

   使用黑色墨水填写，禁止涂改，错误处需划线签名并注明日期。

   例如，某企业因生产记录涂改被FDA出具警告信，整改后实施双人复核制度。