深度解读药品主文件（DMF）注册
DMF简介
DMF(Drug Master File)文件是递交给FDA的，包含在生产、操作、包装和储存一个或多个人用药过程中，使用到的厂房，操作流程或使用的物质的保密细节信息。DMF不是法律法规要求递交的，而是企业决定要不要递交。DMF包含的内容可支持: 临床研究申请(InvestigationalNew Drug, IND), 新药注册(NewDrug Application,NDA) 和仿制药注册(Abbreviated New Drug Application,ANDA), 另一个DMF，或是出口申请注册(Export Application),以及这些申请注册的变更或是补充申请。
DMF注册
DMF有五种类型，其中：2000年后，I型DMF FDA已不再接受。
I 型：组织与人员、设施与设备和标准操作程序；
II型：原料药、中间产品及其原料，制剂药；
III型：包装材料——容器；
IV型：赋形剂，着色剂，香料及其原料；
V型：可被FDA接受的其它信息；
DMF的状态分成两种，
“A”=active：激活状态，意味着DMF可用，没有关闭；
“I”=Inactive：未激活状态，意味着DMF被DMF持有者或FDA关闭。
重新激活DMF
未激活的DMF（或是关闭的DMF）想变成激活状态，只能通过递交激活申请来激活。激活申请应包含一整套DMF文件，并符合现行法规。封面信必须注明是激活申请。或者DMF持有者可以递交一个新的DMF。
FDA每个季度对DMF的列表清单进行更新，可在官网找到Excel版和TXT版的列表。目前DMF清单是2016年6月30日之前收到的文件，确认接受信函(acknowledgment letters)在2016年7月6号之前发出。
DMF的注册格式
虽然目前为止，DMF没有要求用电子版，但到2017年5月份后，新递交的DMF都要用eCTD格式递交；如果不用eCTD格式递交，将会被CDER拒收。之前一直都用纸质递交的DMF，没有强制要求使用eCTD格式。
电子版的DMF可通过FDA的ESG递交(Eelectronic Submission Gateway).10GB以下的注册资料都可通过ESG递交，大部分DMF都不超过10GB；FDA鼓励DMF持有者尽早获得ESG的账号。对于超过10GB的注册资料，可用物理媒介递交，例如光盘等。
在2017年5月份之前，任何时候，DMF持有者均可选择从目前的纸质DMF转到eCTD格式。如果DMF持有者决定转成eCTD格式，DMF号 (DMF number)将保持不变。如果DMF号之前是4位数的，要转成eCTD格式，需在前面补充两个00，达到6位数。例如，纸质版时，DMF号是1234，转成eCTD时，DMF号位001234；此外，DMF持有者决定转成eCTD格式，如果因为格式的转变，DMF的内容需要调整变更，这些调整和变更需要在封面信(Cover Letter)上写清楚。
预分配DMF号
DMF持有者希望电子递交DMF文件必须事先获取一个DMF预分配号。纸质递交DMF的持有者也可获取。
公司如果想获得V型的DMF号，应获得DMF的清晰理由(Clearance);如果没有获得Clearance,在申请获得DMF号时，应在说明清楚DMF所包含的内容，例如无菌处理设施申请中CMC（Chemistry, Manufacturing andControls）部分的资料编写格式。
DMFs应该根据CTD格式来编写。MaPP(Manual of Policies andProcedures) 中包含了审评者的职责。审评者按照 Review(QbR)format 来审评。所有II型DMF中的原料药和制剂部分，也可参考QbR格式来写，尽管这并不是要求。
DMF审评
行政审评(Administrative Review)
FDA的文件室(document room)收到任何注册资料，包括DMF文件，都不会发出收到通知。收到资料后，原始的DMF文件进行行政审评，看看资料形式上是否是完整的。行政审评可能需要2-3周。如果DMF文件通过了行政审评，FDA会发出确认函(Acknowledgement Letter),通知DMF持有者DMF号。这之后，DMF的状态是激活的。如果没有通过行政审评，FDA将会通知DMF持有者DMF有哪些缺陷，这些缺陷修正后，DMF的状态才能变成激活。
技术审评 (Technical Review)
DMFs只有在下面情况下，才进入技术审评：
1. DMF是激活状态.
2. DMF持有者递交了一式两份授权信(Letter of Authorization,LOA)(如果是纸质版递交)；如果DMF是按照CTD格式来写的，无论是电子版还是纸质版，LOA应该包含在section1.4.1中。LOA中应包含DMF号(DMFnumber).
3.DMF持有者递交一份LOA给授权方（一般为制剂生产者）。
4.授权方递交注册资料给FDA，注册资料中包含复制的LOA。复制的LOA应包含在section 1.4.2中。
完整性审评 (Complete Assessment)
在GDUFA(Generic Drug User Fee Action, 仿制药付费者法案 )中规定支持仿制药申请的 II型DMF才需要进行完整性审评。参见指南”Completeness Assessments for Type II API DMFsUnder GDUFA”(CA Guidance)
