真实世界证据的边界：FDA对观察性研究的分级

FDA对观察性研究作为真实世界证据（RWE）的证据强度分级，遵循以研究设计科学性为核心、动态评估证据质量的原则，其分级逻辑与证据强度金字塔一致，但更强调真实世界数据场景下的适用性。具体分级及要点如下：

一、FDA的证据分级体系

FDA的证据分级体系以研究设计的内在科学性（控制偏倚、混杂因素的能力）和研究实施质量（方法学严谨性）为双重标准，动态评估证据体的整体质量。研究设计优先级从高到低依次为：

干预性研究（如随机对照试验，RCT）

证据强度Zui高，被视为评价药物或器械安全性和有效性的“金标准”。

观察性研究（如队列研究、病例对照研究）

证据强度次之，但可通过严格的方法学控制提升可信度。

非分析性研究/专家意见

证据强度Zui低，通常不作为独立证据支持监管决策。

二、观察性研究的证据强度分级

在真实世界证据框架下，观察性研究是主要数据来源之一，其证据强度分级如下：

1. 高质量观察性研究

定义：设计良好的队列研究或病例对照研究（是多中心研究），通过严格的方法学控制偏倚和混杂因素。

示例：

前瞻性队列研究：追踪某工厂接触特定化学物质的工人与未接触工人的心血管疾病发生率，通过长期随访观察暴露与结局的时间顺序，因果推断力较强。

病例对照研究：选择患某疾病的人群作为病例组，未患该疾病但可比性人群作为对照组，回溯暴露史以分析关联性。

FDA认可条件：

暴露与结局的测量准确可靠；

混杂因素通过多变量分析或匹配设计控制；

失访率低，数据完整性高。

2. 中等质量观察性研究

定义：病例系列研究或低质量的队列/病例对照研究，方法学存在一定局限性（如样本量小、混杂控制不足）。

示例：

单中心回顾性队列研究：利用医院电子健康记录（EHR）分析某药物与不良反应的关系，但数据可能存在记录偏差。

病例系列研究：连续报告多例接受某治疗的患者结果，但缺乏对照组，无法排除时间趋势或其他偏倚。

FDA认可条件：

结果一致性较高（如多篇类似研究支持）；

潜在偏倚通过敏感性分析评估；

效应量显著（如相对风险>2）。

3. 低质量观察性研究

定义：基于生理学、实验室研究或“第一原理”推理的专家意见，或基于病例报告的专家意见，证据可靠性低。

示例：

专家共识：未系统分析数据，仅基于个人经验提出建议。

个案报告：单例患者治疗反应，无法推广至一般人群。

FDA态度：通常不作为独立证据支持监管决策，但可辅助解释其他研究结果。

三、FDA对观察性研究证据强度的动态调整因素

FDA在评估观察性研究证据时，会综合考虑以下降级或升级因素：

1. 降级因素

研究局限性：如未控制关键混杂因素、测量误差大。

结果不一致：不同研究间结果矛盾，异质性高。

间接证据：研究人群或干预措施与目标问题不匹配。

结果不：样本量小，置信区间宽。

发表偏倚：阳性结果更易发表，导致证据体系偏差。

2. 升级因素

效应量显著：如相对风险>5或风险降低>10%。

剂量效应关系：暴露剂量与结局呈正相关。

混杂因素减弱效应：敏感性分析显示混杂因素对结果影响小。

四、真实世界证据的特殊考量

FDA在2023年发布的《使用真实世界的证据来支持医疗器械监管决策》指南草案中，明确了观察性研究作为RWE的适用场景与限制：

扩大适应症：支持已获批药物/器械用于新人群或新用途。

上市后监测：持续评估安全性与有效性。

罕见病研究：传统RCT因样本量不足难以实施时，观察性研究可提供关键证据。

数据质量：需确保真实世界数据（RWD）的完整性、准确性和时效性。

偏倚控制：需通过倾向评分匹配、工具变量法等统计方法减少混杂。

结果验证：需通过外部数据或传统研究验证结果可靠性。