根据USP通则<1207>,将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括:高压泄漏检测法,激光顶空分析,氦气泄漏测试,质子流法,压力衰减法,真空衰减法,和Corona电极放电法。概率性检测方法包括:气泡发射法,色水法,和微生物挑战法。
每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制药企业需要把包装系统CCS作为药品开发的关键质量属性之一,用质量源于设计
( byDesign-QbD)的理念,在药品设计到生产的整个生命周期内,基于不同阶段药品有不同的应用目的,选择合适的
、CCIT方法。在选择CCIT方法的时候,必须充分理解内包装的材料特点,制作工艺参数,和操作中的控制方法。此外,对于容器密封性的可接受标准,在不同的产品发展阶段也会有所不同。
在选择一个合适的容器完整性测试CCIT方法的时候,需要考虑以下因素:
- 方法的既定用途,即,用于包装系统的开发和确认,还是商业生产阶段的过程控制或验证,还是稳定性测试;
- 包装系统开发前的认知,即,是开发该产品和包装系统,还是改进一个新产品的包装系统;
- 包装系统的形式,即,小玻璃瓶,注射器,药品和医疗器械的复合制剂,还是静脉点滴用袋子;
- 包装系统的材料,是延展性材料,玻璃,还是高分子聚合物;
- 药品的类别,即,液体制剂,冻干粉制剂,小分子产品,还是大分子产品,水相制剂,溶剂制剂,还是油相制剂,产品导电性如何,产品黏度,顶空气体的组成,常压,还是真空包装,或是过压包装;
- 测试时间长短的考量;
- 要求的方法灵敏度;
- 样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式
- 用于专属研究的样本量;
- 样本制备的考量,以及样本制备带来的潜在风险,比如需要移除标签,或需要排空小瓶,或需要清洁小瓶。
在很多情况下,包装密封性测试方法的初选择,是基于某特定测试技术的经验。随着制药企业经验的积累,类似产品或包装的参考,还有文献的参考,以及行业标准和指南文件的指导,在产品开发到发展的整个生命周期,会采用不同的测试方法。在测试方法选择上,还需要考虑以下因素:
・对测试样本的破坏性还是非破坏性;
・测试的方法是内联,在线,离线,还是近线;
・测试的有效性考量,包括测试速度(比如单位时间内的测试量),测试的产出(包括样本平衡的时间和控制组的测量)
・测试频率和计划:只需要测试一次还是需要多次,比如需要在稳定性方案中测试(气体渗透的潜在影响);
・测试成本,包括设备的购买,方法和设备的验证,测试条件的维护成本;
・用于测试装载的包装系统,还是空载的包装系统
・是否干扰药品的理化测试;
・方法操作的特点:灵敏度,方法的耐用性,精密度,和准确度;
・测试结果的表述方式:通过/失败(即,判定是否存在超过方法灵敏度的泄漏),泄漏位置的标记,还是能定量的测出泄漏孔的大小或泄漏流量;
・泄漏样品带来的设备污染风险。
不管选择哪个测试方法,测试仪器都需要经过校验,测试方法也需要通过验证,测试方法的系统适用性试验,应该包括阳性控制(即已知泄漏的样本)和阴性控制(即没有人工泄漏的样本)。